Les médecins peuvent-ils prescrire de l’hydroxychloroquine hors AMM (Autorisation de mise sur le marché) aux patients atteints du Covid-19?

Résumé des mises à jour : les décrets des 25 et 26 mars derniers ont créé une autorisation (dérogatoire au droit commun de l’AMM) de prescription de l’hoxychloroquine pour traiter les cas de Covid-19 dans les établissements de santé. La prescription ne se fait alors ni dans le cadre de l’AMM ni hors AMM: c’est dérogatoire.

Les décrets n’ont aucunement interdit la prescription hors AMM qui demeure possible dans les conditions définies dans le présent article.

Néanmoins, il faut signaler que les décrets n’autorisent la délivrance de l’hydroxychloroquine par les pharmaciens que lorsqu’elle est prescrite dans le cadre de son AMM: ils interdisent donc sa délivrance hors AMM.

Une analyse des décrets et des ordonnances du Conseil d’Etat est disponible en fin d’article.

    L’espoir suscité par les premières recherches sur l’hydroxychloroquine (commercialisée sous le nom de PLAQUENIL) et la chloroquine (NIVAQUINE), conduites en France par le Professeur Didier RAOULT, directeur de l’Institut Hospitalo-Universitaire Méditerranée infection à Marseille, invite à s’interroger sur la possibilité pour les médecins de les prescrire hors AMM.

    La chloroquine est déjà prescrite contre le Coronavirus en Chine, en Iran, en Corée du Sud et en Arabie Saoudite.

    La chloroquine et l’hydroxychloroquine sont également déjà prescrites aux Etats-Unis « off-label », c’est-à-dire hors AMM, où une augmentation de 300% d’une semaine sur l’autre des commandes de chloroquine et une augmentation de 70% d’une semaine sur l’autre des commandes d’hydroxychloroquine ont été constatées au cours des 17 premiers jours de mars pour 4.000 hôpitaux américains.

    Le Professeur Didier RAOULT et son équipe ont quant à eux annoncé le 22 mars 2020 qu’ils allaient prescrire l’hydroxychloroquine à tous les patients testés positifs au COVID-19 en dehors de tout protocole de recherche.

    C’est dans ce contexte inédit que de nombreux médecins s’interrogent eux aussi sur la possibilité de prescrire l’hydroxychloroquine hors AMM en France. En effet, le principe de la liberté de prescription n’est pas absolu et connait des tempéraments notamment en matière de prescription hors AMM.

    Ainsi, face aux voix discordantes qui s’expriment sur l’impossibilité ou l’impérieuse nécessité de prescrire l’hydroxychloroquine, il est apparu nécessaire d’apporter un éclairage juridique sur la situation actuelle.

    Cet article s’attachera donc à rappeler les conditions (I) et modalités de prescriptions (II) hors AMM, appliquées à l’hydroxychloroquine.

    1. Les conditions de la prescription hors AMM de l’hydroxychloroquine

      Tout d’abord, il faut signaler que, par arrêté du 13 janvier 2020 portant classement sur les listes des substances vénéneuses, Madame la ministre des solidarités et de la santé a classé l’hydroxychloroquine sous toutes ses formes sur la liste II des substances vénéneuses définie à l’article L5132-6 du Code de la santé publique.

      De ce fait, elle est aujourd’hui soumise à prescription. Cette décision fait suite à la demande de l’Agence nationale de sécurité du médicament (ANSM) du 8 octobre 2019 qui craignait un risque génotoxique en raison de la similitude avec la chloroquine dont le potentiel génotoxique est quant à lui avéré.

      De plus, l’hydroxychloroquine est un antipaludéen commercialisé sous le nom de PLAQUENIL lequel bénéficie d’une autorisation de mise sur le marché pour les cas suivants :

      • Traitement symptomatique d’action lente de la polyarthrite rhumatoïde,
      • Lupus érythémateux discoïde,
      • Lupus érythémateux subaigu,
      • Traitement d’appoint ou prévention des rechutes des lupus systémiques,
      • Prévention des lucites.

      La prescription d’hydroxychloroquine pour traiter un coronavirus est donc bien hors AMM.

      Le traitement du Coronavirus COVID-19 par hydroxychloroquine ne peut dès lors se faire que sur ordonnance hors AMM.

      L’article L5121-12-1 I alinéa 2 du Code de la santé publique dispose que :

      « En l’absence de recommandation temporaire d’utilisation dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées, une spécialité pharmaceutique ne peut faire l’objet d’une prescription non conforme à son autorisation de mise sur le marché qu’en l’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou d’une autorisation temporaire d’utilisation et sous réserve que le prescripteur juge indispensable, au regard des données acquises de la science, le recours à cette spécialité pour améliorer ou stabiliser l’état clinique de son patient. »

      Il pose ainsi différentes conditions à la prescription hors AMM qui seront successivement étudiées.

      A. L’absence de recommandation temporaire d’utilisation

      La prescription d’un médicament en dehors de l’AMM est possible pour une indication précise dès lors qu’il existe une recommandation temporaire d’utilisation (RTU) et sous la seule réserve que le prescripteur juge que le médicament « répond aux besoins du patient ».

      Ces recommandations sont établies par l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) après information du titulaire de l’autorisation de mise sur le marché (ici, ce serait SANOFI-AVENTIS FRANCE) pour une durée maximale de trois ans, renouvelable.

      En l’occurrence, il n’existe pas de recommandation temporaire d’utilisation de l’hydroxychloroquine pour le traitement du COVID-19.

      Il est tout à fait possible qu’une RTU soit prise prochainement pour l’hydroxychloroquine. A cet égard, il faut préciser que le Ministre des solidarités et  de la santé peut saisir l’ANSM d’une demande d’élaboration d’une RTU.

      B. L’absence d’alternative médicamenteuse appropriée disposant d’une AMM ou d’une ATU de cohorte

      Le texte prévoit que la prescription hors AMM, en dehors du régime dérogatoire d’une recommandation temporaire d’utilisation, n’est autorisée qu’à défaut de traitement alternatif bénéficiant d’une AMM ou d’une autorisation temporaire d’utilisation dite « de cohorte », c’est-à-dire pour un grand nombre.

      Il n’existe pour l’heure pas de traitement alternatif éprouvé mais seulement des traitements en cours d’essais, tels ceux par REMDESIVIR, par KALETRA (association LOPINAVIR/RITONAVIR) ou encore par l’interféron bêta.

      Il n’existe pas non plus d’autorisation temporaire d’utilisation dite « de cohorte » pour l’hydroxychloroquine.

      C. Le caractère indispensable de la prescription à l’appréciation du prescripteur

      Le Code de la santé publique n’autorise la prescription hors AMM que si le prescripteur la juge indispensable pour améliorer ou stabiliser l’état clinique de son patient.

      Il s’agit là pour le prescripteur d’appliquer l’habituelle balance bénéfice/risque qu’il est le seul à même d’apprécier.

      Il faut prendre en compte les effets secondaires non négligeables de l’hydroxychloroquine au nombre desquels on trouve notamment, de façon très fréquente, des douleurs abdominales et nausées, des céphalées, une éruption cutanée, de façon fréquente, une vision floue, de façon peu fréquente des rétinopathies et parfois des affections cardiaques (par exemple un allongement de l’intervalle QTc).

      Il faut ajouter à cela les contre-indications chez les patients présentant une intolérance au galactose.

      En l’espèce, compte tenu de la virulence du COVID-19, il semblerait que les médecins soient fondés à soutenir que la prescription d’hydroxychloroquine leur parait indispensable.

      En revanche, au regard du caractère indispensable de la prescription, un traitement prophylactique parait beaucoup plus discutable.

      D. Le critère des données acquises de la science

      C’est là que le bât blesse.

      Le texte exige enfin la prise en compte « des données acquises de la science ». Cela rejoint parfaitement l’obligation déontologique posée à l’article R4127-8 du Code de la santé publique selon lequel le médecin est libre de ses prescriptions « dans les limites fixées par la loi et compte tenu des données acquises de la science ».

      Les données acquises de la science constituent les standards validés par l’expérimentation et la communauté scientifique. Le droit utilise également la notion de « connaissances médicales avérées » (article L1110-5 du Code de la santé publique).

      A ce jour, en l’absence d’essais comparatifs randomisés, de méta-analyse ou encore d’études comparatives et en l’absence d’un consensus dans la communauté scientifique internationale, il ne semble pas possible de considérer que les données acquises de la science sont en faveur d’une indication de l’hydroxychloroquine dans le traitement du COVID-19.

      En revanche, il est important de souligner que la Cour de cassation a jugé qu’un médecin était « fondé à invoquer le fait qu’il a prodigué des soins qui sont conformes à des recommandations émises postérieurement » à l’acte. Ainsi, si l’hydroxychloroquine venait à être validée ultérieurement par des études ou des recommandations, la responsabilité des médecins l’ayant prescrite ne saurait être retenue.

      En tout état de cause, des études sont en cours et les données acquises de la science sur ce point sont amenées à évoluer rapidement.

      Sous réserve que l’ensemble de ces conditions soient remplies, il appartient au médecin qui souhaite prescrire l’hydroxychloroquine afin de traiter le COVID-19 de respecter les modalités suivantes.

      2. Les modalités de la prescription hors AMM de l’hydroxychloroquine

      L’article L5121-12-1 III du Code de la santé publique dispose que :

      « Le prescripteur informe le patient que la prescription de la spécialité pharmaceutique n’est pas conforme à son autorisation de mise sur le marché, le cas échéant, de l’existence d’une recommandation temporaire d’utilisation, des risques encourus et des contraintes et des bénéfices susceptibles d’être apportés par le médicament et porte sur l’ordonnance la mention : ” Prescription hors autorisation de mise sur le marché ” ou, le cas échéant, ” Prescription sous recommandation temporaire d’utilisation “.

      Il informe le patient sur les conditions de prise en charge, par l’assurance maladie, de la spécialité pharmaceutique prescrite dans l’indication ou les conditions d’utilisation considérées.

      Il motive sa prescription dans le dossier médical du patient, sauf lorsqu’il existe une autre spécialité comparable disposant d’une autorisation de mise sur le marché ou lorsqu’il existe suffisamment de recul sur les conditions d’utilisation de cette spécialité dans cette indication. »

      A. L’obligation d’information du patient renforcée

      L’article L5121-12-1 III du Code de la santé publique soumet le médecin à une obligation d’information particulière sur la prescription hors AMM qui vient renforcer l’obligation d’information de droit commun.

      Pour rappel, l’article L1111-2 du Code de la santé publique consacre le droit du patient à une information qui « porte sur les différentes investigations, traitements ou actions de prévention qui sont proposés, leur utilité, leur urgence éventuelle, leurs conséquences, les risques fréquents ou graves normalement prévisibles qu’ils comportent ainsi que sur les autres solutions possibles et sur les conséquences prévisibles en cas de refus ».

      S’agissant d’une prescription hors AMM, l’obligation d’information est renforcée : il est imposé au médecin d’informer le patient quant au fait que la prescription de la spécialité pharmaceutique n’est pas conforme à son autorisation de mise sur le marché. Il doit également l’informer des risques encourus et des contraintes et des bénéfices susceptibles d’être apportés par le médicament.

      Cette obligation d’information renforcée a d’ailleurs été consacrée en jurisprudence par la Cour de cassation par arrêt du 12 juin 2012.

      Les médecins devront veiller à faire signer un document d’information exhaustif notamment quant aux risques fréquents (même bénins) ou graves (même exceptionnels) et à se ménager la preuve de ce qu’ils ont délivré ces informations au cours d’un entretien individuel.

      Le prescripteur devra en outre informer le patient sur le fait que l’hydroxychloroquine n’est pas prise en charge par l’assurance maladie dans ces conditions.

      B. L’obligation de motivation dans le dossier médical du patient

      Ensuite, l’article L5121-12-1 III du Code de la santé publique impose au prescripteur de motiver sa prescription dans le dossier médical du patient.

      Il ne suffit donc pas que la prescription hors AMM soit « tracée », il faudra qu’elle soit motivée. A priori, il conviendra de motiver principalement sur les conditions étudiées ci-dessus et notamment sur le caractère indispensable de la prescription et de défendre la conformité aux données acquises de la science.

      Il serait plus prudent d’employer une motivation personnalisée et non une motivation générique pour tous les patients.

      C. L’inscription de la mention “Prescription hors autorisation de mise sur le marché” sur l’ordonnance

      Enfin, il appartiendra au prescripteur de porter sur l’ordonnance la mention « Prescription hors autorisation de mise sur le marché ».

      → En conclusion, le médecin devra faire son choix en conscience et pourra (comme toujours) voir sa responsabilité civile, disciplinaire ou pénale recherchée.

      Une dernière étape restera tout de même à franchir : celle de la délivrance de l’hydroxychloroquine par le pharmacien qui a, en tant que spécialiste du médicament, l’obligation de refuser de dispenser un médicament « lorsque l’intérêt de la santé du patient lui paraît l’exiger » (article R4235-61 du CSP). L’Ordre des pharmaciens rappelle ainsi que la prescription hors AMM présente un risque accru qui implique de la part du pharmacien une vigilance renforcée lors de son analyse pharmaceutique.

      Pour toute question, n’hésitez pas à me contacter!

      Mise à jour du 29.03.2020:

      • Le Conseil d’Etat a rendu trois ordonnances relatives au Covid-19 le 28 mars dernier, dont deux concernaient l’hydroxychloroquine. Il a refusé d’obliger l’Etat à autoriser les médecins à prescrire l’hydroxychloroquine. Il a en outre  jugé que, prescrit par les médecins de ville, l’hydrochloroquine supposait “non seulement le respect de précautions particulières mais également un suivi spécifique des patients, notamment sur le plan cardiaque“.
      • Le Conseil d’Etat a validé l’interdiction de la dispensation en pharmacie d’officine de l’hydroxychloroquine. Il a jugé que cette interdiction ne portait pas “en l’état” (la position du Conseil d’Etat est donc susceptible d’évoluer en fonction de l’évolution des connaissances scientifiques) une “atteinte grave et manifestement illégale au droit au respect de la vie et au droit de recevoir, sous réserve de son consentement libre et éclairé, les traitements et les soins appropriés“.

      Mise à jour du 27.03.2020 :

      • Par décret n° 2020-337 du 26 mars 2020, le ministre des solidarités et de la santé a de nouveau complété le décret 2020-293 en ajoutant cette fois-ci que les prescriptions d’hydroxychloroquine et de l’association lopinavir/ ritonavir “interviennent, après décision collégiale, dans le respect des recommandations du Haut conseil de la santé publique et, en particulier, de l’indication pour les patients atteints de pneumonie oxygéno-requérante ou d’une défaillance d’organe.

      Mise à jour du 26.03.2020 :

      • Le Haut conseil de la santé publique a rendu un avis lundi 23 mars dernier et a rappelé que tout prescripteur devait prendre en compte l’état très limité des connaissances actuelles et soit conscient de l’engagement de sa responsabilité lors de la prescription de médicaments dans des indications hors AMM, en dehors du cadre d’essais cliniques.
      • Le même jour, le Ministre des solidarités et de la santé a annoncé qu’il allait prendre un arrêté “venant encadré l’utilisation hors AMM […] pour l’hydroxychloroquine“.
      • Le Professeur Jean-Luc Harousseau, hématologue et ancien président de la Haute autorité de santé, a appelé à utiliser dès à présent la chloroquine.
      • Le Professeur Christian Perronne, chef de service en infectiologie au CHU de Garches, s’est également prononcé en faveur de la prescription d’hydroxy chloroquine dès maintenant.
      • Le 25 mars 2020, le décret n°2020-314 est venu ajouté un chapitre 7 au décret 2020-293 et prévoit que “l’hydroxychloroquine et l’association lopinavir/ ritonavir peuvent être prescrits, dispensés et administrés sous la responsabilité d’un médecin aux patients atteints par le covid-19, dans les établissements de santé qui les prennent en charge, ainsi que, pour la poursuite de leur traitement si leur état le permet et sur autorisation du prescripteur initial, à domicile” .

      Le décret ajoute que “la spécialité pharmaceutique PLAQUENIL© et les préparations à base d’hydroxychloroquine ne peuvent être dispensées par les pharmacies d’officine que dans le cadre d’une prescription initiale émanant exclusivement de spécialistes en rhumatologie, médecine interne, dermatologie, néphrologie, neurologie ou pédiatrie ou dans le cadre d’un renouvellement de prescription émanant de tout médecin“.

      • Appliquant ce décret, l’ANSM a demandé le 26 mars aux pharmaciens d’officine de ne délivrer le Plaquenil et le Kaletra que sur prescription médicale dans leurs indications habituelles.
      • Le 26 mars, Philippe Douste-Blazy, ancien ministre de la Santé et membre de la fondation de l’IHU de Marseille, a demandé au Président de la République et au Ministre de la santé de permettre aux médecins libéraux de prescrire, “s’ils le souhaitent en leur âme et conscience“, de l’hydroxychloroquine aux patients atteints de Covid-19.

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